Habichtswald-Klinik Kassel, Wigandstr. 1, 34131 Kassel

Die gezielte Behandlung von Tumorzellen und damit die Schonung von gesunden Zellen bei Krebserkrankungen ist ein Traum. Leider führen alle bisher eingesetzten Therapien auch zur Schädigung von gesunden Zellen, z. B. bei Operationen, der Strahlen- und Chemotherapie. Durch die Nebenwirkungen kann vielfach eine intensive und damit erfolgreiche Therapie nicht durchgeführt werden, die eigentlich zur Heilung erforderlich wäre.

Wenn es gelänge, Substanzen herzustellen, die Tumorzellen von gesunden Zellen unterscheiden könnten, d. h. dass sie sich nur an Tumorzellen anbinden oder in diese eindringen und dann diese Zellen gezielt schädigen, so wäre eine zielgerichtete Krebstherapie möglich.

Antikörper stellen einen Schritt hin zu diesem Ziel dar.

Die anfänglichen Hoffnungen, mit einem Antikörper alleine alle Tumorzellen abtöten zu können, haben sich aber leider nicht erfüllt. Offensichtlich ist es so, dass bei einer alleinigen Antikörpertherapie Tumorzellen überleben und in der Folge wieder zu Tumorwachstum führen können. Dies hat dazu geführt, dass Antikörper heute in der Regel in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt werden oder im Anschluss an eine solche Therapie als „Erhaltungstherapie“ bei erfolgter Rückbildung.

Wie wirken Antikörper?

Antikörper werden vom gesunden Organismus bei der Abwehr von Feinden hergestellt und in Zellen des Abwehrsystems, den sogenannten B-Lymphozyten, gebildet. Antikörper sind komplizierte Eiweißmoleküle, die wie ein Y geformt sind. Die beiden kurzen Arme dienen dazu, eine bestimmte Zielstruktur z. B. auf der Oberfläche eines Virus oder Bakteriums zu erkennen, der lange Arm ist unter anderem ein Erkennungsmarker für körpereigene Abwehrzellen, die den so markierten Eindringling dann gezielt angreifen können.

Die Aufgabe des Immunsystems ist eine Bekämpfung aller von außen eindringenden Schädlinge.

Ganz wesentlich für die körpereigene Abwehr ist es, dass neben dem gezielten Angriff auf körperfremde Eindringlinge körpereigene Zellen keinesfalls angegriffen werden dürfen. Geschieht dies doch, so kommt es zu sogenannten Autoimmunerkrankungen, die teilweise sogar lebensgefährlich sein können.

Da sich Krebszellen aus gesunden Zellen entwickeln, ist es für das Immunsystem schwierig, zwischen gesund und krank zu unterscheiden. Daher versuchen Wissenschaftler seit einigen Jahren, Antikörper maßgeschneidert gentechnisch herzustellen. Mittlerweile sind einige dieser Antikörper so weit entwickelt, dass sie bereits in der Therapie beim Patienten eingesetzt werden.

Die Vorstellung ist, dass der Antikörper sich an spezifische Strukturen auf der Oberfläche der Krebszelle bindet.

Da ein Antikörper, der sich an eine solche Struktur gebunden hat, eine Signalwirkung auf das Immunsystem hat, kann die körpereigene Abwehr die so kenntlich gemachte Tumorzelle gezielt angreifen und abtöten. Dies geschieht über Eiweißstoffe, die sogenannten Komplementfaktoren und Immunzellen (z. B. sogenannte Killerzellen). Einige neue Antikörper können vermutlich auch direkt ein Selbstmordprogramm in Tumorzellen auslösen, die sogenannten Apoptose, die zum Absterben der Zellen führt, andere binden Wachstumsfaktorrezeptoren und unterbinden damit einen Wachstumsreiz auf die Tumorzelle.

Welche Nebenwirkungen kann eine Antikörpertherapie haben?

Gentechnisch hergestellte Antikörper sind Eiweiße, die den körpereigenen Eiweißen sehr ähnlich sind, teilweise aber abweichende Strukturen haben. Dies kann dazu führen, dass es bei der Infusion zu einer allergischen Reaktion kommt (Hautausschlag, Rötung, Kribbeln, leichte Luftnot, Engegefühl in der Brust, Hitzegefühl und Schweißausbrüche, Fieber oder in deutlich ausgeprägten Fällen Schüttelfrost, in einzelnen Fällen allergischer Schock mit Blutdruckabfall).

Aus diesen Gründen wird den Patienten oft vor der Infusion eine allergische Reaktion abschwächende Medikamentenkombination gegeben, die in der Regel Antihistaminika und/oder Kortison enthält, womit die Vermeidung einer allergischen Reaktion in den meisten

Fällen gelingt. Trotzdem kommt es manchmal zu Unwohlsein, Übelkeit und Blutdruckabfall.

Insbesondere nach der ersten Infusion von Antikörpern berichten einige Patienten über allgemeine Symptome wie Fieber, Schüttelfrost oder Kopfschmerzen, die auch noch einige Stunden nach der Infusion auftreten können und von den oben geschilderten allergischen Reaktionen, die in der Regel früher einsetzen, zu unterscheiden sind. Auf jeden Fall sollte der Arzt kontaktiert werden, ggf. können leichte Fieber senkende und Schmerz stillende Mittel wie Paracetamol oder ASS (Acetylsalicylsäure) helfen.

Die bisher entwickelten Antikörper erkennen an den Tumorzellen Oberflächenstrukturen, die auch auf gesunden Zellen vorkommen können. Dies führt auch zu Nebenwirkungen, da nicht nur die Tumorzellen, sondern auch gesunde Zellen im Körper angegriffen werden können. Die Nebenwirkungen der einzelnen Antikörper sind unterschiedlich und müssen bei jedem neu entwickelten Antikörper in den ersten klinischen Studien erkannt werden. Z. B. bei Herceptin® sind Einschränkungen der Herzfunktion aufgetreten, die man von der eigentlichen Wirkweise des Antikörpers nicht erwartet hätte.

Wirksamkeit der Antikörpertherapie

Antikörpertherapien sind trotz aller Einschränkungen in der Regel gut verträgliche und effektive Therapien. Leider konnte bisher keiner der entwickelten Antikörper alle Krebszellen abtöten. Es sind jedoch deutliche Tumorrückbildungen oder zumindest ein Stillstand des Tumorwachstums zu erreichen.

Um die Wirksamkeit der Antikörpertherapie zu verstärken, wird sie in vielen Fällen mit einer Chemotherapie kombiniert. Dabei können eine unmittelbar zeitgleiche Kombination oder eine Aufeinanderfolge, also zuerst eine Chemotherapie und dann die Erhaltung des Erfolges mit einer Antikörpertherapie, sinnvoll sein.

Weitere Möglichkeiten, die Antikörpertherapie zu intensivieren

Weiterentwicklungen der bisher zur Verfügung stehenden Antikörper bestehen in einer zusätzlichen Schädigung der Zieltumorzelle durch Ankoppelung eines Giftstoffes (Toxin) oder eines radioaktiv strahlenden Atoms an den Antikörper. Diese auch gesunde Zellen schädigenden angekoppelten Substanzen (Liganden) wirken vor allen Dingen durch eine kurze Reichweite und durch feste Bindung der Antikörper an die Tumorzelle. Dadurch werden die markierte Tumorzelle und benachbarte Tumorzellen angegriffen.

Welche Antikörper werden heute in der Therapie eingesetzt?

1.      Bereits vor vielen Jahren wurde ein Antikörper entwickelt, der in Studien bei Dickdarmkrebs eingesetzt wurde. Leider stellte sich damals heraus, dass die Ergebnisse in der Behandlung nicht besser waren als durch eine alleinige Chemotherapie. Die Firma hat daraufhin die Weiterentwicklung des Antikörpers eingestellt. (Edrecolomab = Panorex®).

2.      Trastuzumab (Herceptin®)        
Bei ungefähr 10% der Patientinnen mit Brustkrebs tragen die Krebszellen auf ihrer Oberfläche einen Rezeptor für einen bestimmten Wachstumsfaktor, dieser Rezeptor heißt HER-2 neu. Ob Krebszellen diesen Rezeptor tragen, kann in der feingeweblichen Untersuchung nach der Operation festgestellt werden.
Herceptin® bindet an den HER-2 neu-Rezeptor an und blockiert damit die Wirkung von Wachstumsfaktoren, also die Wachstumsstimulation.
Herceptin® ist seit 5 Jahren für die Behandlung von HER-2 neu-positiven Brustkrebs-Metastasen zugelassen. Neue Studien zeigen, dass auch nach der Operation des ersten Tumors in der sogenannten adjuvanten Situation bei HER-2 neu-positiven Tumoren eine Herceptin-Therapie das Auftreten eines Rezidivs verzögern oder verhindern kann.
Die Wirksamkeit von Herceptin® ist besonders in Kombination unmittelbar mit oder nach einer Chemotherapie gegeben.  
Herceptin® wird  als Infusion gegeben. Die Verträglichkeit ist meistens gut, jedoch kann es zu allergischen Reaktionen kommen.      
Überraschend ist, dass Herceptin® bei einigen Patientinnen zu einer Schwächung des Herzmuskels führen kann. Dies tritt insbesondere auf bei Gabe von Anthracyclin in der Chemotherapie, weshalb die unmittelbare Kombination von Herceptin® mit einem Anthracyclin nicht erfolgen sollte, sondern nur die zeitlich versetzte Gabe. Sicherer kann Herceptin® kombiniert werden mit Paclitaxel (Taxol®) oder Vinorelbine (Navelbine®).
HER-2 neu-Rezeptoren lassen sich auch auf der Oberfläche von anderen Tumorarten nachweisen, u.a. beim Prostata-Karzinom. Bisher führten jedoch Therapieversuche bei diesen Krebsarten nicht zu einer wesentlichen Verbesserung der Therapie, so dass außerhalb von wissenschaftlichen Studien Herceptin® nur bei Brustkrebs eingesetzt werden sollte.

3.      Bevacizumab (Avastin®) wirkt gegen die Gefäßneubildung im Tumor (s. Kap. Antiangionese). Es ist in Deutschland zugelassen für Darm- und Brustkrebs. Bevacizumab blockiert die Wirkung des Moleküls VEGF, das von Tumorzellen gebildet wird an seinen Rezeptor und verhindert dadurch die Gefäßumbildung für den Tumor. Nebenwirkungen treten auch an gesunden Blutgefäßen auf. So wurde eine Erhöhung des Blutdruckes und schlechte Wundheilung beschrieben.        

4.      Cetuximab (Erbitux®) wirkt gegen den sog. epithelialen Wachstumsfaktor (EGF) und ist für Darmkrebs- und Kopf-Hals-Tumoren zugelassen.

Tumorzellen, die viele EGF-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche tragen, sind in der Regel besonders aktiv, teilen sich häufig und führen dadurch zu schnellem und aggressivem Wachstum. Außerdem neigen sie zu häufiger und schneller Metastasierung. Eine Blockierung des Rezeptors mit Cetuximab soll diese Wachstumsbeschleunigung stoppen.

Auch für die Substanz Cetuximab wird derzeit erforscht, gegen welche Krankheiten es tatsächlich wirksam ist. Eine Zulassung besteht momentan ebenso wie für Bevacizumab bei fortgeschrittenem Darmkrebs. Auch hier werden die besten Ergebnisse in Kombination mit einer Chemotherapie erreicht.

Auch diese Therapie ist nicht frei von Nebenwirkungen:

Neben einer Überempfindlichkeit auf den Eiweißstoff kann es aufgrund einer Wirkung an Hautzellen zu einem akneähnlichen Hautausschlag, einer erhöhten Verletzlichkeit der Haut im Bereich der Fingerkuppen und des Nagelbettes mit zum Teil erheblich beeinträchtigenden Entzündungen kommen. Patienten sollten hier mit ihrem Onkologen oder einem erfahrenen Hautarzt bei ausgeprägteren Veränderungen über eine Therapie sprechen (siehe unseren Artikel Therapie der Nebenwirkungen moderner Krebstherapiemittel an der Haut).

5.      Panitumomab ist ein Antikörper, der bei Darmkrebs wirkt und ebenfalls  an sogenannte EGF-Rezeptoren angreift. Panitumomab kann aber nur dann wirken, wenn der Rezeptor in seiner ursprünglichen Form vorliegt (keine Mutation hat). Dies kann in einer Untersuchung an altem Tumormaterial von der Operation überprüft werden. Hiermit ist eine individuelle Therapie möglich.

6.      Rituximab (Mabthera®)

Bei bestimmten Formen von Lymphknotenkrebs, den sog. Non-Hodgkin-Lymphomen, aber auch einigen Leukämien zeigen die kranken weißen Blutzellen auf ihrer Oberfläche ein Molekül, das CD-20. Rituximab ist ein Antikörper, der dieses CD-20 erkennt und Zellen angreifen kann, die dies auf der Oberfläche tragen. Rituximab wird in der Regel auch mit einer Chemotherapie kombiniert.   
Auch gesunde Zellen können CD-20 auf ihrer Oberfläche tragen, so dass ein Abfall dieser Immunzellen unter Rituximab auftritt.
Bei der Infusion von Rituximab kann es zu allergischen und Überempfindlichkeits-reaktionen kommen, die Verträglichkeit ist jedoch in der Regel gut. Die Abwehrfunktion wird durch die Schädigung auch gesunder Abwehrzellen etwas vermindert. Bei auftretenden Infektionszeichen sollte auf jeden Fall Rücksprache mit dem behandelnden Arzt gehalten werden, um ggf. rechtzeitig eine Antibiotikatherapie einzuleiten.

7.      Alemtuzumab (CaMpath-1-H®)  
Einige Leukämie- und Lymphomzellen tragen auf der Oberfläche den Marker CD 54, gegen den der Antikörper Alemtuzumab entwickelt wurde.
Alemtuzumab wird ähnlich wie Rituximab eingesetzt, hierbei kommt es jedoch zu einer deutlicheren Reduktion einiger Abwehrzellen, so dass deutlich gehäuft Infektionen auftreten, insbesondere auch mit ungewöhnlichen Krankheitskeimen. Aus diesem Grunde wird in der Regel während einer Alemtuzumab-Therapie bereits prophylaktisch ein Antibiotikum gegeben. Bei den geringsten Krankheitserscheinungen sollte unbedingt mit dem behandelnden Onkologen Rücksprache genommen werden.

 

Durch die Kombination einer Chemotherapie mit einer Antikörpertherapie kann in der Regel die Ansprechrate deutlich erhöht werden. Aber auch hier treten zum Teil langfristige Nebenwirkungen auf, die die Antikörpertherapie erschweren. In beiden Fällen kommt es zu einer Zunahme von Infektionen, da offensichtlich auch gesunde, funktionstüchtige Immunzellen durch die Antikörper beeinträchtigt werden. Insbesondere die sehr wirksame Kombinationstherapie mit Alemtuzumab führt zu einer deutlichen Erhöhung von sonst ungewöhnlichen Infektionen mit bestimmten Keimen, sodass die Patienten prophylaktisch behandelt werden sollten.

Weitere Antikörper bei Lymphomen und Leukämien

Mittlerweile befinden sich zahlreiche weitere Antikörper in den klinischen Studien, unter anderem Antikörper gegen CD-30 (Hodgkin-Lymphom) und CD-22 (Epratuzumab = Lymphocide®).

Die oben beschriebene Koppelung von Toxinen oder radioaktiven Atomen ist bei Lymphomen bereits in die Therapie eingeführt. Hierzu gehören die Substanzen Ibritumomab (Zevalin®) und Tositumomab (Brexxar®) mit radioaktivem Yttrium bzw. Jod gegen CD-20.

Diese beiden Substanzen werden momentan eingesetzt, wenn trotz Chemotherapie und einfacher Antikörpertherapie ein Fortschreiten der Erkrankung aufgetreten ist.

Der Stellenwert des an ein Toxin gekoppelten Antikörpers CD-33 (Mylotarg®) bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie wird noch geprüft.

Die radioaktiv gekoppelten Antikörper reichern sich durch ihre Bindung an die Tumorzellen im Knochenmark und in befallenen Lymphknoten an. Die radioaktive Strahlung dieser speziellen Elemente ist nur sehr kurzreichend, so dass benachbarte Tumorzellen, jedoch nicht andere Organe, geschädigt werden. Bei dieser Therapie muss die Knochenmarks-funktion besonders gut überwacht werden, da auch gesunde Knochenmarkszellen in der Nähe der Strahlungsquellen liegen.

 

Stand 26.08.08

• Übersicht "Infos zu Krankheitsbildern"

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