Habichtswald-Klinik Kassel, Wigandstr. 1, 34131 Kassel
Die gezielte Behandlung von Tumorzellen und damit die Schonung von gesunden
Zellen bei Krebserkrankungen ist ein Traum. Leider führen alle bisher
eingesetzten Therapien auch zur Schädigung von gesunden Zellen, z. B. bei
Operationen, der Strahlen- und Chemotherapie. Durch die Nebenwirkungen kann
vielfach eine intensive und damit erfolgreiche Therapie nicht durchgeführt
werden, die eigentlich zur Heilung erforderlich wäre.
Wenn es gelänge, Substanzen herzustellen, die Tumorzellen von gesunden Zellen
unterscheiden könnten, d. h. dass sie sich nur an Tumorzellen anbinden oder in
diese eindringen und dann diese Zellen gezielt schädigen, so wäre eine
zielgerichtete Krebstherapie möglich.
Antikörper stellen einen Schritt hin zu diesem Ziel dar.
Die anfänglichen Hoffnungen, mit einem Antikörper alleine alle Tumorzellen
abtöten zu können, haben sich aber leider nicht erfüllt. Offensichtlich ist es
so, dass bei einer alleinigen Antikörpertherapie Tumorzellen überleben und in
der Folge wieder zu Tumorwachstum führen können. Dies hat dazu geführt, dass
Antikörper heute in der Regel in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt
werden oder im Anschluss an eine solche Therapie als „Erhaltungstherapie“ bei
erfolgter Rückbildung.
Wie wirken Antikörper?
Antikörper werden vom gesunden Organismus bei der Abwehr von Feinden
hergestellt und in Zellen des Abwehrsystems, den sogenannten B-Lymphozyten,
gebildet. Antikörper sind komplizierte Eiweißmoleküle, die wie ein Y geformt
sind. Die beiden kurzen Arme dienen dazu, eine bestimmte Zielstruktur z. B. auf
der Oberfläche eines Virus oder Bakteriums zu erkennen, der lange Arm ist unter
anderem ein Erkennungsmarker für körpereigene Abwehrzellen, die den so
markierten Eindringling dann gezielt angreifen können.
Die Aufgabe des Immunsystems ist eine Bekämpfung aller von außen
eindringenden Schädlinge.
Ganz wesentlich für die körpereigene Abwehr ist es, dass neben dem gezielten
Angriff auf körperfremde Eindringlinge körpereigene Zellen keinesfalls
angegriffen werden dürfen. Geschieht dies doch, so kommt es zu sogenannten
Autoimmunerkrankungen, die teilweise sogar lebensgefährlich sein können.
Da sich Krebszellen aus gesunden Zellen entwickeln, ist es für das
Immunsystem schwierig, zwischen gesund und krank zu unterscheiden. Daher
versuchen Wissenschaftler seit einigen Jahren, Antikörper maßgeschneidert
gentechnisch herzustellen. Mittlerweile sind einige dieser Antikörper so weit
entwickelt, dass sie bereits in der Therapie beim Patienten eingesetzt
werden.
Die Vorstellung ist, dass der Antikörper sich an spezifische Strukturen auf
der Oberfläche der Krebszelle bindet.
Da ein Antikörper, der sich an eine solche Struktur gebunden hat, eine
Signalwirkung auf das Immunsystem hat, kann die körpereigene Abwehr die so
kenntlich gemachte Tumorzelle gezielt angreifen und abtöten. Dies geschieht über
Eiweißstoffe, die sogenannten Komplementfaktoren und Immunzellen (z. B.
sogenannte Killerzellen). Einige neue Antikörper können vermutlich auch direkt
ein Selbstmordprogramm in Tumorzellen auslösen, die sogenannten Apoptose, die
zum Absterben der Zellen führt, andere binden Wachstumsfaktorrezeptoren und
unterbinden damit einen Wachstumsreiz auf die Tumorzelle.
Welche Nebenwirkungen kann eine Antikörpertherapie haben?
Gentechnisch hergestellte Antikörper sind Eiweiße, die den körpereigenen
Eiweißen sehr ähnlich sind, teilweise aber abweichende Strukturen haben. Dies
kann dazu führen, dass es bei der Infusion zu einer allergischen Reaktion kommt
(Hautausschlag, Rötung, Kribbeln, leichte Luftnot, Engegefühl in der Brust,
Hitzegefühl und Schweißausbrüche, Fieber oder in deutlich ausgeprägten Fällen
Schüttelfrost, in einzelnen Fällen allergischer Schock mit Blutdruckabfall).
Aus diesen Gründen wird den Patienten oft vor der Infusion eine allergische
Reaktion abschwächende Medikamentenkombination gegeben, die in der Regel
Antihistaminika und/oder Kortison enthält, womit die Vermeidung einer
allergischen Reaktion in den meisten
Fällen gelingt. Trotzdem kommt es manchmal zu Unwohlsein, Übelkeit und
Blutdruckabfall.
Insbesondere nach der ersten Infusion von Antikörpern berichten einige
Patienten über allgemeine Symptome wie Fieber, Schüttelfrost oder Kopfschmerzen,
die auch noch einige Stunden nach der Infusion auftreten können und von den oben
geschilderten allergischen Reaktionen, die in der Regel früher einsetzen, zu
unterscheiden sind. Auf jeden Fall sollte der Arzt kontaktiert werden, ggf.
können leichte Fieber senkende und Schmerz stillende Mittel wie Paracetamol oder
ASS (Acetylsalicylsäure) helfen.
Die bisher entwickelten Antikörper erkennen an den Tumorzellen
Oberflächenstrukturen, die auch auf gesunden Zellen vorkommen können. Dies führt
auch zu Nebenwirkungen, da nicht nur die Tumorzellen, sondern auch gesunde
Zellen im Körper angegriffen werden können. Die Nebenwirkungen der einzelnen
Antikörper sind unterschiedlich und müssen bei jedem neu entwickelten Antikörper
in den ersten klinischen Studien erkannt werden. Z. B. bei Herceptin® sind
Einschränkungen der Herzfunktion aufgetreten, die man von der eigentlichen
Wirkweise des Antikörpers nicht erwartet hätte.
Wirksamkeit der Antikörpertherapie
Antikörpertherapien sind trotz aller Einschränkungen in der Regel gut
verträgliche und effektive Therapien. Leider konnte bisher keiner der
entwickelten Antikörper alle Krebszellen abtöten. Es sind jedoch deutliche
Tumorrückbildungen oder zumindest ein Stillstand des Tumorwachstums zu
erreichen.
Um die Wirksamkeit der Antikörpertherapie zu verstärken, wird sie in vielen
Fällen mit einer Chemotherapie kombiniert. Dabei können eine unmittelbar
zeitgleiche Kombination oder eine Aufeinanderfolge, also zuerst eine
Chemotherapie und dann die Erhaltung des Erfolges mit einer Antikörpertherapie,
sinnvoll sein.
Weitere Möglichkeiten, die Antikörpertherapie zu intensivieren
Weiterentwicklungen der bisher zur Verfügung stehenden Antikörper bestehen in
einer zusätzlichen Schädigung der Zieltumorzelle durch Ankoppelung eines
Giftstoffes (Toxin) oder eines radioaktiv strahlenden Atoms an den Antikörper.
Diese auch gesunde Zellen schädigenden angekoppelten Substanzen (Liganden)
wirken vor allen Dingen durch eine kurze Reichweite und durch feste Bindung der
Antikörper an die Tumorzelle. Dadurch werden die markierte Tumorzelle und
benachbarte Tumorzellen angegriffen.
Welche Antikörper werden heute in der Therapie eingesetzt?
1. Bereits vor vielen Jahren wurde ein
Antikörper entwickelt, der in Studien bei Dickdarmkrebs eingesetzt wurde. Leider
stellte sich damals heraus, dass die Ergebnisse in der Behandlung nicht besser
waren als durch eine alleinige Chemotherapie. Die Firma hat daraufhin die
Weiterentwicklung des Antikörpers eingestellt. (Edrecolomab = Panorex®).
2. Trastuzumab
(Herceptin®)
Bei ungefähr
10% der Patientinnen mit Brustkrebs tragen die Krebszellen auf ihrer Oberfläche
einen Rezeptor für einen bestimmten Wachstumsfaktor, dieser Rezeptor heißt HER-2
neu. Ob Krebszellen diesen Rezeptor tragen, kann in der feingeweblichen
Untersuchung nach der Operation festgestellt werden.
Herceptin® bindet an
den HER-2 neu-Rezeptor an und blockiert damit die Wirkung von Wachstumsfaktoren,
also die Wachstumsstimulation.
Herceptin® ist seit 5 Jahren für die
Behandlung von HER-2 neu-positiven Brustkrebs-Metastasen zugelassen. Neue
Studien zeigen, dass auch nach der Operation des ersten Tumors in der
sogenannten adjuvanten Situation bei HER-2 neu-positiven Tumoren eine
Herceptin-Therapie das Auftreten eines Rezidivs verzögern oder verhindern
kann.
Die Wirksamkeit von Herceptin® ist besonders in Kombination unmittelbar
mit oder nach einer Chemotherapie gegeben.
Herceptin® wird
als Infusion gegeben. Die Verträglichkeit ist meistens gut, jedoch kann es
zu allergischen Reaktionen kommen.
Überraschend ist, dass Herceptin® bei einigen Patientinnen zu einer
Schwächung des Herzmuskels führen kann. Dies tritt insbesondere auf bei Gabe von
Anthracyclin in der Chemotherapie, weshalb die unmittelbare Kombination von
Herceptin® mit einem Anthracyclin nicht erfolgen sollte, sondern nur die
zeitlich versetzte Gabe. Sicherer kann Herceptin® kombiniert werden mit
Paclitaxel (Taxol®) oder Vinorelbine (Navelbine®).
HER-2 neu-Rezeptoren
lassen sich auch auf der Oberfläche von anderen Tumorarten nachweisen, u.a. beim
Prostata-Karzinom. Bisher führten jedoch Therapieversuche bei diesen Krebsarten
nicht zu einer wesentlichen Verbesserung der Therapie, so dass außerhalb von
wissenschaftlichen Studien Herceptin® nur bei Brustkrebs eingesetzt werden
sollte.
3. Bevacizumab (Avastin®) wirkt gegen die
Gefäßneubildung im Tumor (s. Kap. Antiangionese). Es ist in Deutschland
zugelassen für Darm- und Brustkrebs. Bevacizumab blockiert die Wirkung des
Moleküls VEGF, das von Tumorzellen gebildet wird an seinen Rezeptor und
verhindert dadurch die Gefäßumbildung für den Tumor. Nebenwirkungen treten auch
an gesunden Blutgefäßen auf. So wurde eine Erhöhung des Blutdruckes und
schlechte Wundheilung
beschrieben.
4. Cetuximab (Erbitux®) wirkt gegen den sog.
epithelialen Wachstumsfaktor (EGF) und ist für Darmkrebs- und Kopf-Hals-Tumoren
zugelassen.
Tumorzellen, die viele EGF-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche tragen, sind in
der Regel besonders aktiv, teilen sich häufig und führen dadurch zu schnellem
und aggressivem Wachstum. Außerdem neigen sie zu häufiger und schneller
Metastasierung. Eine Blockierung des Rezeptors mit Cetuximab soll diese
Wachstumsbeschleunigung stoppen.
Auch für die Substanz Cetuximab wird derzeit erforscht, gegen welche
Krankheiten es tatsächlich wirksam ist. Eine Zulassung besteht momentan ebenso
wie für Bevacizumab bei fortgeschrittenem Darmkrebs. Auch hier werden die besten
Ergebnisse in Kombination mit einer Chemotherapie erreicht.
Auch diese Therapie ist nicht frei von Nebenwirkungen:
Neben einer Überempfindlichkeit auf den Eiweißstoff kann es aufgrund einer
Wirkung an Hautzellen zu einem akneähnlichen Hautausschlag, einer erhöhten
Verletzlichkeit der Haut im Bereich der Fingerkuppen und des Nagelbettes mit zum
Teil erheblich beeinträchtigenden Entzündungen kommen. Patienten sollten hier
mit ihrem Onkologen oder einem erfahrenen Hautarzt bei ausgeprägteren
Veränderungen über eine Therapie sprechen (siehe unseren Artikel Therapie der
Nebenwirkungen moderner Krebstherapiemittel an der Haut).
5. Panitumomab ist ein Antikörper, der bei
Darmkrebs wirkt und ebenfalls an sogenannte EGF-Rezeptoren angreift.
Panitumomab kann aber nur dann wirken, wenn der Rezeptor in seiner
ursprünglichen Form vorliegt (keine Mutation hat). Dies kann in einer
Untersuchung an altem Tumormaterial von der Operation überprüft werden. Hiermit
ist eine individuelle Therapie möglich.
6. Rituximab (Mabthera®)
Bei bestimmten Formen von Lymphknotenkrebs, den sog. Non-Hodgkin-Lymphomen,
aber auch einigen Leukämien zeigen die kranken weißen Blutzellen auf ihrer
Oberfläche ein Molekül, das CD-20. Rituximab ist ein Antikörper, der dieses
CD-20 erkennt und Zellen angreifen kann, die dies auf der Oberfläche tragen.
Rituximab wird in der Regel auch mit einer Chemotherapie
kombiniert.
Auch gesunde Zellen können CD-20 auf ihrer
Oberfläche tragen, so dass ein Abfall dieser Immunzellen unter Rituximab
auftritt.
Bei der Infusion von Rituximab kann es zu allergischen und
Überempfindlichkeits-reaktionen kommen, die Verträglichkeit ist jedoch in der
Regel gut. Die Abwehrfunktion wird durch die Schädigung auch gesunder
Abwehrzellen etwas vermindert. Bei auftretenden Infektionszeichen sollte auf
jeden Fall Rücksprache mit dem behandelnden Arzt gehalten werden, um ggf.
rechtzeitig eine Antibiotikatherapie einzuleiten.
7. Alemtuzumab (CaMpath-1-H®)
Einige Leukämie- und Lymphomzellen tragen auf der Oberfläche den Marker CD
54, gegen den der Antikörper Alemtuzumab entwickelt wurde.
Alemtuzumab wird
ähnlich wie Rituximab eingesetzt, hierbei kommt es jedoch zu einer deutlicheren
Reduktion einiger Abwehrzellen, so dass deutlich gehäuft Infektionen auftreten,
insbesondere auch mit ungewöhnlichen Krankheitskeimen. Aus diesem Grunde wird in
der Regel während einer Alemtuzumab-Therapie bereits prophylaktisch ein
Antibiotikum gegeben. Bei den geringsten Krankheitserscheinungen sollte
unbedingt mit dem behandelnden Onkologen Rücksprache genommen werden.
Durch die Kombination einer Chemotherapie mit einer Antikörpertherapie kann
in der Regel die Ansprechrate deutlich erhöht werden. Aber auch hier treten zum
Teil langfristige Nebenwirkungen auf, die die Antikörpertherapie erschweren. In
beiden Fällen kommt es zu einer Zunahme von Infektionen, da offensichtlich auch
gesunde, funktionstüchtige Immunzellen durch die Antikörper beeinträchtigt
werden. Insbesondere die sehr wirksame Kombinationstherapie mit Alemtuzumab
führt zu einer deutlichen Erhöhung von sonst ungewöhnlichen Infektionen mit
bestimmten Keimen, sodass die Patienten prophylaktisch behandelt werden sollten.
Weitere Antikörper bei Lymphomen und Leukämien
Mittlerweile befinden sich zahlreiche weitere Antikörper in den klinischen
Studien, unter anderem Antikörper gegen CD-30 (Hodgkin-Lymphom) und CD-22
(Epratuzumab = Lymphocide®).
Die oben beschriebene Koppelung von Toxinen oder radioaktiven Atomen ist bei
Lymphomen bereits in die Therapie eingeführt. Hierzu gehören die Substanzen
Ibritumomab (Zevalin®) und Tositumomab (Brexxar®) mit radioaktivem Yttrium bzw.
Jod gegen CD-20.
Diese beiden Substanzen werden momentan eingesetzt, wenn trotz Chemotherapie
und einfacher Antikörpertherapie ein Fortschreiten der Erkrankung aufgetreten
ist.
Der Stellenwert des an ein Toxin gekoppelten Antikörpers CD-33 (Mylotarg®)
bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie wird noch geprüft.
Die radioaktiv gekoppelten Antikörper reichern sich durch ihre Bindung an die
Tumorzellen im Knochenmark und in befallenen Lymphknoten an. Die radioaktive
Strahlung dieser speziellen Elemente ist nur sehr kurzreichend, so dass
benachbarte Tumorzellen, jedoch nicht andere Organe, geschädigt werden. Bei
dieser Therapie muss die Knochenmarks-funktion besonders gut überwacht werden,
da auch gesunde Knochenmarkszellen in der Nähe der Strahlungsquellen liegen.
Stand 26.08.08
