Habichtswald-Klinik Kassel

 

Dr. med. Jutta Hübner, Chefärztin Onkologie

Die Hochdosis-Chemotherapie basiert auf der Überlegung, dass es durch einen besonders hoch dosierten Einsatz von bestimmten Chemotherapeutika oder ihrer Kombinationen oft parallel mit einer Bestrahlung des gesamten Körpers gelingen kann, Tumorzellen im Körper vollständig abzutöten. Diese Therapie wird überwiegend bei bestimmten Formen von Leukämien und Lymphomen eingesetzt. Sie wurde in den letzten Jahren entwickelt, zunehmend verbessert und somit für viele Patienten zugänglich, deren bösartige Erkrankung sonst als unheilbar eingestuft werden muss.

Vorbereitung zur Transplantation

Wegen der Belastungen für den gesamten Organismus sollten möglichst keine anderen schwerwiegenden Erkrankungen bestehen. Herz-Kreislauf-System, Magen-Darm-System und Nierenfunktion werden überprüft. Eine latente Infektion z. B. im Bereich der Zähne, des Kiefers und der Nasennebenhöhlen muss ausgeschlossen werden. Kurz vor der Transplantation bzw. Hochdosis-Chemotherapie werden Bakterien auf den Schleimhäuten durch Antibiotika eliminiert.

Hochdosis-Chemotherapie

Die Hochdosis-Chemotherapie wird in Form der sog. Konditionierung durchgeführt. Dies bedeutet, dass ein oder mehrere Chemotherapiemittel in einer deutlich das übliche Maß übersteigenden Dosis gegeben werden, die zu einem Funktionsausfall des Knochenmarks führt. Diese Folgeerscheinung kann durch die sich anschließende Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation abgefangen werden. Die Nebenwirkungen an den anderen Organen sind zum Teil erheblich, können mit entsprechender Unterstützung aber beherrscht werden.

Die nach der Konditionierung in Form einer Bluttransfusion verabreichten Knochenmarks- oder Stammzellen stammen entweder vom Patienten selbst (autologe Transplantation) oder von einem fremden Spender (allogene Transplantation). Als Fremdspender kommen Familienangehörige, aber auch fremde Personen in Frage. Es besteht ein erheblicher Unterschied zwischen der autologen und allogenen Transplantation.

 

Frühe Folgen der Konditionierungstherapie

Durch die Hochdosis-Chemotherapie kommt es zu einem Absterben aller blutbildenden Zellen im Knochenmark, der sog. Knochenmarksaplasie. Dies führt dazu, dass rote und weiße Blutkörperchen sowie Blutplättchen nicht mehr gebildet werden können. Da die roten Blutkörperchen relativ lange überleben, kommt es zu einem langsamen Abfall des roten Blutfarbstoffes. Die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und die Blutplättchen nehmen jedoch sehr schnell ab.

In der Phase der Knochenmarksaplasie ist der Patient ausgesprochen gefährdet, da sich keine blutbildenden Zellen mehr im Knochenmark befinden. Diese werden mit der Transplantation wieder zugeführt. Die Infektionsgefahr ist sehr hoch. Die Phase der Aplasie kann durch Wachstumsfaktoren für die roten und weißen Blutkörperchen verkürzt werden. Die Betreuung und Behandlung in dieser Phase erfolgt auf einer besonderen Station in Einzelzimmern mit kompletter Abschottung gegen Krankheitskeime.

Es kommt zu schweren Entzündungen im Bereich der Schleimhäute des Mundes und des gesamten Magen-Darm-Systems. Die Entzündungen können zu Geschwüren führen und die Nahrungsaufnahme erheblich erschweren. Hinzu kommen Durchfälle. Die Ernährung kann über Infusionen erfolgen. Gegen die Schmerzen durch die Entzündungen können Schmerzmittel gegeben werden. Eine gute Pflege der Schleimhäute mit Spülungen hilft, die Abheilung zu beschleunigen.

Durch einige Chemotherapiemittel kommt es auch zu einer Schädigung der Harnblasen-schleimhaut bis hin zu einer Harnblasenentzündung. Hohe Trink- bzw. Infusionsmengen sind hier hilfreich.

Neben Infektionen und Schädigungen des Knochenmarks, der Schleimhäute und Harnblase kann es in den Tagen nach der Konditionierung und Stammzellgabe zu weiteren Störungen von Organen, z. B. Lunge und Leber, kommen. Auf jede Veränderung von Funktions- und Laborwerten muss deshalb sofort reagiert werden.

Aus verschiedenen Gründen kommt es zu einem ausgeprägten Verlust der körpereigenen Kräfte und zu einer Muskelschwäche, hierzu trägt neben der Chemotherapie und der langen Bettruhe auch die Einnahme von Kortison bei, die auch die Entstehung einer Osteoporose begünstigt.

Viele Patienten leiden unter Ödembildung im Bereich der Beine und Kreislaufschwäche mit niedrigem Blutdruck.

Auf den Transplantationsstationen wird versucht, dem mit einem möglichst früh beginnenden leichten Übungsprogramm (Krankengymnastik und Ergometertraining) zu begegnen.

Autologe Transplantation

Die autologe Transplantation hat den Vorteil, dass es sich um körpereigene Stammzellen handelt, die sich ohne Schwierigkeiten wieder in das Knochenmark eingliedern lassen.

Autologe Stammzellen werden gewonnen, indem vor der eigentlichen Konditionierung eine Chemotherapie durchgeführt wird, in deren anschließender Erholungsphase es zu einer vermehrten Blutbildung kommt. Diese wird in der Regel durch die Gabe von speziellen Wachstumsfaktoren unterstützt. Bei dieser Stimulation des Knochenmarkes können Stammzellen entweder aus dem Knochenmark selbst (in der Regel aus dem Beckenkamm) oder aus dem Blut gewonnen werden.

Das Problem dieser Behandlungsweise besteht darin, dass durch die Gewinnung der Stammzellen auch Tumorzellen mit in das Präparat gelangen können, so dass bei der anschließenden Rückgabe der Stammzellen auch Tumorzellen zurückgegeben werden können, die zu einem Rezidiv der Tumorerkrankung führen können. Versuche, das Stammzellpräparat durch Reinigungsschritte von Tumorzellen zu befreien, haben bisher nicht den erwünschten Erfolg gezeigt.

 

Allogene Transplantation

Bei der allogenen Transplantation werden Stammzellen von einem Spender gewonnen. Diese stammen entweder aus dem Knochenmark (Knochenmarkstransplantation) und werden über eine Punktion des Beckenkamms in Vollnarkose entnommen, oder es werden dem Spender Wachstumsfaktoren gespritzt und anschließend Stammzellen wie bei der autologen Transplantation über eine spezielle Blutwäsche gewonnen. Mittlerweile gibt es weltweit Datenbanken von Personen, die sich freiwillig als Stammzellspender gemeldet haben, so dass ein entsprechender Spender gesucht werden kann.

Bei der allogenen Transplantation kommt es darauf an, einen sog. „gewebeverträglichen“ Spender zu finden. D. h. die Gewebemerkmale des Patienten und des Spenders sollten in möglichst vielen Punkten übereinstimmen.

Durch die Hochdosis-Chemotherapie kommt es beim Patienten zu einem kompletten Ausfall der körpereigenen Blutbildung und des körpereigenen Immunsystems. Mit der allogenen Transplantation werden ein fremdes Blutsystem und ein fremdes Immunsystem eingeführt.

Sobald die Stammzellen des Spenders ihre Funktion im Körper aufnehmen, kommt es zu einer neuen Blutbildung. Die nun nachweisbaren Blutzellen tragen die Blutgruppe des Spenders und nicht mehr die des Empfängers (wenn diese unterschiedlich waren). Mit der Stammzellübertragung wird auch das Immunsystem des Spenders übertragen, welches langsam seine Funktion aufnimmt und nach einiger Zeit in der Lage ist, den Empfänger vor Infektionen zu schützen. Aufgrund der nie kompletten Übereinstimmung von Gewebe-merkmalen (der englische Begriff hierfür ist mismatch) kommt es jedoch in unterschiedlich ausgeprägtem Maße zu einer Reaktion des Spenderimmunsystems auf die Empfänger-organe. Dies bezeichnen wir als graft versus host desease (GVHD).

Wurden nicht alle empfängereigenen Abwehrzellen mit der Hochdosistherapie abgetötet, so kann umgekehrt der Empfänger das Transplantat abstoßen. Aus beiden Gründen muss eine lang dauernde Immunsuppression erfolgen.

 

Hochdosistherapie mit reduzierter Intensität

Für ältere, kränkere Patienten ist die hochdosierte Chemotherapie nicht möglich. Deshalb wurden in den letzten Jahren Therapien entwickelt, bei denen eine etwas geringere Dosis eingesetzt wird, die wenige Nebenwirkungen haben.

Dabei bleiben nach der Transplantation noch Zellen des Patienten im Knochenmark und es entwickelt sich eine Mischung aus körpereigenen und Spenderzellen.

 

GVHD

Man unterscheidet eine akute und eine chronische Form.

Die akute Form kann unterschiedlich schwer verlaufen. Die Symptome reichen von einer Rötung von Häuten und Schleimhäuten (leichte Form), Schädigung des gesamten Magen-Darm-Traktes (mittelschwere Form), daraus können sich massive Durchfälle sowie eine schwere Leber- und Lungenerkrankung entwickeln bis hin zur lebensbedrohlichen Situation (schwere Form).

Bei der chronischen GVHD gibt es die sog. limitierte Form, die im Bereich der Haut und Schleimhäute abläuft und zum Teil auch zu erhöhten Leberwerten führt. Organfunktionen sind jedoch nicht beeinträchtigt. Bei der intensiven Form sind die gesamte Haut und die Leber oder andere Organe betroffen.

An der Haut kommt es zu Rötungen, Pigmentstörungen, Atrophie oder Vernarbungen, Störungen des Wachstums von Haaren und Nägeln. An der Mundschleimhaut kann sich eine Trockenheit entwickeln, Entzündungen und Geschwüre können entstehen. Auch die Schleimhäute der Augen sind betroffen, es kann entweder zu vermehrtem Tränenfluss oder zu einer vermehrten Trockenheit kommen.

Wenn es in der Leber durch Veränderungen der Lebergefäße zu einer Fehlfunktion kommt, so zeigt sich dies oftmals als erstes in Form von Appetitverlust. In der Folge entwickeln sich die Zeichen einer Gelbsucht.

Bei Darmbefall kommt es zu Durchfall, Nahrungsmittel werden nicht mehr richtig aufge-nommen, es kommt zu einer Gewichtsabnahme.

An der Lunge entwickelt sich eventuell als Spätfolge durch einen Verschluss der Bronchiolen eine Funktionsstörung.

Im Bereich des Knochenmarkes kann auch im Rahmen der GVHD eine mangelnde Blutbildung auftreten. Sie kann schwer zu differenzieren sein von einer Fehlfunktion des Transplantates.

Des Weiteren können sich Schilddrüsenfunktionsstörungen in Form einer Unterfunktion entwickeln.

Behandlung der GVHD

Da es sich bei der GVHD um eine Reaktion des Immunsystems des Spenders auf den Empfänger handelt, werden das Immunsystem unterdrückende Medikamente eingesetzt. Hier stehen mittlerweile verschiedene Substanzen zur Verfügung. Am längsten bekannt ist Kortison, das allerdings bei längerer Gabe aufgrund der Nebenwirkungen möglichst nur niedrig dosiert eingesetzt werden sollte. Zu den Nebenwirkungen von Kortison gehören Stoffwechselstörungen, insbesondere im Bereich des Blutzuckers, die Ausbildung einer Osteoporose sowie eine Schwäche der Muskulatur.

Weitere zur Unterdrückung des Immunsystems geeignete Medikamente: Ciclosporin A (SandimmunA) Mycophenolat mofitil (Cell Cept®), Tacrolimus (Prograf®), Sirolimus (Rapamune®).

Durch die das Immunsystem unterdrückende Therapie wird auch die Immunabwehr gegen Krankheitserreger wieder gesenkt. Hier handelt es sich um eine Gradwanderung zwischen gewünschten und unerwünschten Effekten. Es besteht daher nach einer allogenen Knochenmarks- oder Stammzellentransplantation auf lange Zeit eine Infektgefährdung. Daher gelten besondere Vorsichtsmaßnahmen im täglichen Leben. Eine prophylaktische Therapie mit gegen Bakterien, Viren und Pilze wirkenden Medikamenten und die Gabe von Immunglobulinen sind notwendig.

Vorsichtsmaßnahmen für Patienten nach einer Transplantation

Vermeidung von Menschenansammlungen, vor allen Dingen zu Grippezeiten, ggf. Tragen eines Mundschutzes.

Der Kontakt zu kranken Personen, insbesondere Kindern, sowie zu gerade aktiv mit Lebenderregern geimpften Personen (z. B. Polio, Cholera) ist zu vermeiden.

Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus gelten zunächst besondere Hygienemaß-nahmen. Die Empfehlungen des Transplantationszentrums richten sich nach der Situation des Immunsystems und sind daher nicht einheitlich.

Allgemeine Regeln nach allogener Transplantation:

Körperpflege:

 

·         täglich Duschen

·         keine Vollbäder

·         Haut gut fetten

·         Hände nach jedem Toilettengang gründlich waschen

·         Mundhygiene nach jeder Mahlzeit (sanft! - Zahnfleischverletzungen vermeiden)

·         Prothesen nur zum Essen tragen, gründlich reinigen und in der Desinfektionslösung belassen

 

Zimmerpflege

 

·         Bettwäschewechsel 2x pro Woche

·         Handtücherwechsel täglich

·         Badetücherwechsel alle 2 Tage

·         keine Haustiere

·         keine Topfpflanzen

·         Matratzenüberzug oder neue Matratzen

 

 

Ernährungsregeln

Ganz wichtig ist die Einhaltung bestimmter Regeln, da Speisen und Getränke zum Teil hohe Keimzahlen enthalten können. Auch hierbei geben Transplantationszentren unterschiedliche Empfehlungen. Die folgenden allgemeinen Punkte stellen keine komplette Übersicht dar. Grundsätzlich gilt, dass alle Speisen so zubereitet sein sollen, dass sie keine oder nur wenige Keime enthalten.

·     Hände und Instrumente vor der Nahrungszubereitung bzw. dem Verzehr gründlich waschen.

·     Kühlketten einhalten.

·     Speisen bei der Zubereitung gründlich durchgaren, beim Wiedererwärmen erneut durchgaren. Auch Tiefkühlkost nicht nur erwärmen, sondern richtig durchgaren. Vorsicht bei der Mikrowelle, die Zeiten sollten eher länger gewählt werden.

·     Reste nur 6 Stunden und im Kühlschrank aufbewahren.

·     Vorsicht mit Gehacktem (nicht roh!) und Steaks.

·     Gemüse grundsätzlich nur gegart. Keine Rohkost.

·     Gewürze nur mitgekocht.

·     Nur schälbares Obst oder Kompott.

·     Nur pasteurisierte oder ultrahocherhitzte Milchprodukte.

·     Brotbelag, Aufstrich, Senf und Ketchup nur aus kleinen Packungen.

·     Kein Schimmelkäse.

·     Keine Mayonnaise.

·     Keine Zubereitungen mit rohen Eiern, nur fest gekochte Eier.

·     Kein roher Fisch. Keine Krabben.

·     Keine Nüsse (auch nicht selbstgeschälte).

·     Leitungswasser und Mineralwasser nur abgekocht oder nach entsprechender Überprüfung bei der Abfüllung.

 

Minitransplantation

Da eine Hochdosis-Chemotherapie eine erhebliche Belastung darstellt und sie für viele Patienten nicht in Frage kommt, wurde versucht, eine allogene Transplantation nach einer Hochdosis-Chemotherapie mit geringerer Medikamentendosis (sog. reduzierte Konditionierung) durchzuführen. Die Nebenwirkungen dieser Therapie sind erheblich geringer. Das Problem, dass durch die niedrigere Chemotherapiedosis die Tumorzellen nicht komplett abgetötet werden, kann durch eine sehr elegante Therapieergänzung beeinflusst werden:

Bei der allogenen Transplantation können Immunzellen des Spenders gegen verbliebene Tumorzellen aktiv werden. Ähnlich wie sich die GVHD entwickelt, kommt es offensichtlich auch zu einer GVL, also einer „graft versus leucemia-Reaktion“, d. h. Immunzellen des Spenders greifen die bösartigen Zellen an und drängen sie zurück.

Dies kann heute als therapeutisches Prinzip ausgenutzt werden. Bei der Minitransplantation überleben vermehrt Tumorzellen, die dann durch die GVL kontrolliert werden. Kommt es trotzdem zu einem Rezidiv, so können durch Verminderung der Immunsuppression gezielt GVHD und GVL angehoben und somit ein Rezidiv im Frühstadium unterdrückt werden. Auch können dem Patienten Lymphozyten, also Abwehrzellen, des Spenders infundiert werden, die die GVHD und GVL verstärken und somit zu einer erneuten Unterdrückung des Tumorwachstums beitragen können.

 

 

Spätfolgen der Hochdosis-Chemotherapie und Stammzelltransplantation

In der sich an die Transplantation anschließenden Phase der Rehabilitation, die zu Hause oder in spezialisierten Kliniken stattfinden kann, werden die körpereigenen Kräfte wieder aufgebaut. Dies geschieht in einer Rehabilitationsklinik in einer kombinierten Behandlung mit Krankengymnastik, Bädern, Massagen, Ergotherapie und gezielter psychoonkologischer Unterstützung.

Nach entsprechender körperlicher und seelischer Erholung, die unterschiedlich langer Zeit bedarf, ist mit zunehmender Belastbarkeit auch eine Wiederaufnahme der beruflichen Tätigkeit möglich. Dies sollte mit dem Transplantationszentrum und einem sozialmedizinisch erfahrenen Arzt abgestimmt werden.

Zu den Spätfolgen der Hochdosis-Chemotherapie zählen die oben schon erwähnte chronische GVHD und das Fatigue-Syndrom.

Fatigue bedeutet Erschöpfung und stellt eine auch nach „normaler“ Chemotherapie auftretende zum Teil länger anhaltende Einschränkung der Leistungsfähigkeit dar.

Es können sich Störungen des Konzentrationsvermögens und der Gedächtnisleistung ausbilden. In unterschiedlichem Ausmaß kann es zu einer Schädigung von sensiblen Nerven kommen, so dass das Tastempfinden der Hände und Füße vermindert ist (Polyneuropathie).

Bei jungen Patienten kommt es zu einer Schädigung der Funktion der Eierstöcke bzw. Hoden, so dass keine Samen mehr gebildet werden bzw. Eizellen heranreifen. Meist ist eine Kinderzeugung nach der Therapie nicht mehr möglich.

Bei jungen Männern wird deshalb vor der Therapie Samen gewonnen und gelagert, wenn dies gewünscht ist. Bei jungen Frauen gibt es erste Erfahrungen mit Gewinnung von Eierstockgewebe und der späteren Rücktransplantation.

In der Phase nach Abheilung der ersten Folgeerscheinungen sollte eine Betreuung durch einen erfahrenen Gynäkologen bzw. Andrologen erfolgen zur hormonell Einstellung.

Gleichermaßen kann es über eine Schädigung der Schilddrüse zu einer Schilddrüsen-unterfunktion kommen, die durch Laborwerte nachgewiesen und dann durch die Gabe von natürlichem Schilddrüsenhormon behandelt wird.

Nach einer Ganzkörperbestrahlung kann es zu einer Trübung der Linse, dem sog. grauen Star kommen. Ggf. wird eine Katarakt-Operation erforderlich.

Eine weitere Folgeerscheinung der Kortisontherapie ist eine sich nach Wochen oder Monaten entwickelnde Hüftkopfnekrose, also ein Absterben von Knochengewebe im Bereich des Oberschenkelkopfes. In diesen Fällen muss evtl. sogar ein Ersatz des Hüftgelenkes durchgeführt werden.

Zunehmend zeigen Daten aus der Langzeitbeobachtung, dass es nach autologer oder allogener Stammzelltransplantation häufiger als in der gesunden Bevölkerung zum Auftreten eines zweiten Tumors kommt. Insbesondere die Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung erhöht das Risiko. Aus diesem Grunde wird momentan versucht, Konditionierungsregime zu entwickeln, die auf die Bestrahlung verzichten und/oder günstigere Chemotherapieprotokolle einsetzen.

Eine aktuelle Studie zeigt, dass nach 10 Jahren bei bis zu 20% aller transplantierten Patienten, nach 15 Jahren bei 29% weitere Tumoren auftraten, davon sind ca. die Hälfte erneute Leukämien und Lymphome, ein Viertel Tumoren anderer Organe und ein Viertel Hauttumoren, die allerdings, wenn sie rechtzeitig erkannt werden, gut behandelt werden können.

Nach der Transplantation sollten sich deshalb die Patienten auch nach Stabilisierung regelmäßig in ihrem Transplantationszentrum zur Nachsorge vorstellen. Vor allen Dingen in der langfristigen Betreuung richtet sich die Nachsorge auch darauf, evtl. entstehende Tumor-erkrankungen frühzeitig zu erkennen und somit gezielt behandeln zu können.

 

 

Stand 26.08.08

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