Habichtswald-Klinik

Dr. med. Jutta Hübner, Chefärztin Onkologie

Viele Vorgänge im Körper laufen nach Rhythmen ab und sind somit natürlichen Vorgängen angepasst.

Die Schwankungen der körpereigenen Funktionen und Zellaktivitäten über den Tag werden als circadiane Schwankungen bezeichnet, im Gegensatz zu Rhythmen, die z. B. im Wochenrhythmus, im 28-Tage-Rhythmus oder im Jahresrhythmus ablaufen.

Dies lässt sich durch über den Tag verteilte Schwankungen der Körpertemperatur oder der Produktion des Hormons Cortisol gut nachweisen.

Auch das Immunsystem wechselt von Phasen hoher Aktivität zu Phasen niedriger Aktivität.

Ebenso finden sich bei der Überprüfung des einfachen Blutbildes deutliche Schwankungen.

Bei einer Reihe von Erkrankungen sind ebenfalls zu bestimmten Tageszeiten Häufungen bekannt, dies gilt z. B. für Herzinfarkte und Asthmaanfälle.

Die Beachtung solcher Rhythmen bei der Gabe von Medikamenten (nicht nur bei der Krebstherapie) wird als Chrono-Pharmakologie bezeichnet.

Daher wurde für die Berücksichtigung unterschiedlicher Medikamentendosierungen über den Tag, insbesondere bei der Gabe von Chemotherapien über 24 Stunden und länger, der Begriff der chronomodulierten Therapie geprägt.

In der Therapie einer Tumorerkrankung können körpereigene Rhythmen mit verschiedenen Zielsetzungen Berücksichtigung finden. So ist es z. B. bekannt, dass die Diagnose von Brustkrebs mit Röntgenaufnahme oder Kernspintomographie (MRT) abhängig von der Zyklusphase der Frau besser oder schlechter gelingt.

Seit einigen Jahren gibt es zunehmend Hinweise, dass die Chemotherapie, angepasst an den Tagesrhythmus gegeben, Vorteile mit sich bringt.

Die meisten Chemotherapiemittel wirken auf die Zellteilung mit unterschiedlichen Angriffspunkten auf den Zellzyklus. Im Verlauf des Schlaf-Wach-Rhythmus finden sich unterschiedliche Körpergewebe jeweils im aktiven oder ruhenden Stadium, es liegt jedoch größtenteils eine Synchronisation vor.

In ersten klinischen Studien zur chronomodulierten – also zeitlich gesteuerten – Therapie konnte nachgewiesen werden, dass die Dosis einiger Chemotherapiemittel um 15-45% erhöht werden kann, wenn der optimale Zeitpunkt gewählt wird.

So gilt z. B. für die Funktion des Knochenmarkes, dass die höchste Teilungsrate der Zellen und damit die höchste Empfindlichkeit für eine Schädigung durch die Chemotherapie am frühen Nachmittag, die niedrigste nachts zwischen 0.00 und 4.00 Uhr vorliegt. Tumore und Tumorzellen scheinen sich jedoch dieser Synchronisation zu entziehen.

„Normale“ Gewebe weisen eine deutliche circadiane Rhythmik auf. In langsam wachsenden und gut differenzierten Tumoren ist diese ebenso nachweisbar, jedoch oft mit einer verminderten Amplitude oder einer Phasenverschiebung. Rasch wachsende und fortgeschrittene Tumore tendieren zu einer Aufhebung der Rhythmik.

Aus diesen Überlegungen wurden Modelle entwickelt, nach denen es möglich ist, Chemotherapien so zu steuern, dass sie zu Zeiten minimaler Empfindlichkeit der körpereigenen gesunden Gewebe einwirken und somit Nebenwirkungen reduziert werden. Hierbei wird keine verminderte Wirkung auf das Tumorgewebe in Kauf genommen. Umgekehrt ist es sogar möglich, durch eine Abschwächung der Nebenwirkungen höhere Dosierungen einzusetzen und somit eine höhere Wirksamkeit auf den Tumor zu erreichen.

Im Tierexperiment konnte nachgewiesen werden, dass bei gleicher Dosierung die Schädigung gesunder Zellen durch Chemotherapeutika in Abhängigkeit der Gabe vom tageszeitlichen Rhythmus um bis zu 50% variiert.

Für die einzelnen Chemotherapeutika liegt der Gipfel der Nebenwirkungen zu verschiedenen Zeiten des Tagesrhythmus. Das bedeutet, dass bei der meist notwendigen Kombination verschiedener Mittel unterschiedliche Zeitverläufe gewählt werden müssen, was die Therapie im Vergleich zu üblichen Infusion komplizierter macht.

Hinzu kommt, dass die Abstimmung der Gabe einer Chemotherapie auf die zeitlich optimale Einwirkung im Körper mit den Gegebenheiten einer ambulanten Praxis oder eines Krankenhausbetriebes kaum zu vereinbaren ist. Dies ist der Grund, warum es nur wenige Untersuchungen bei Patienten gibt, die die exzellenten Tierergebnisse bestätigen.

So sind die Nebenwirkungen von Platinverbindungen und Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin zur Mitte des Aktivitätszyklus am niedrigsten, während Anthracyclin, Doxorubicin und Epirubicin dann ihr Maximum erreichen. Diese haben in der Mitte der Ruhephase den geringsten das Knochenmark und somit die Blutbildung unterdrückenden Effekt. Für das verwandte Mitoxantron sowie Vincaalkaloide (Vincristin, Vindesin und Vinorelbin) gilt eine Phasenverschiebung um 8 Stunden.

Durch die Phasenverschiebung von Tumorzellen und gesunden Zellen bei Applikation des Chemotherapeutikums ist zum Zeitpunkt der minimalen Nebenwirkung die maximale antitumorale Aktivität erreicht. Dies konnte für die häufig eingesetzten Substanzen Ara-C,
5-FU, Doxorubicin, Melphalan und Cisplatin sowie  Docetaxel, Vinorelbine und Irinotecan bereits im Tierexperiment gezeigt werden.

Für Dickdarm- und Enddarmkrebs liegen mittlerweile mehrere Studien vor, die mit 5-FU,
5-FU-Leucovorin, Oxaliplatin bzw. Kombinationen (sog. FOLFOX-Regime) eine höhere Ansprechrate im Vergleich zu einer konventionellen Therapie bei gleicher Dosierung zeigen. Bei diesen Therapien wurde ausgenutzt, dass die Substanz 5-FU in vielen Kombinationen bereits über 24 oder 48 Stunden-Dauerinfusionen gegeben wird. Infusionspumpen werden so programmiert, dass sie die Substanz zu unterschiedlichen Zeiten in unterschiedlichen Dosierungen abgeben. Bei diesen Untersuchungen, die hauptsächlich aus Frankreich stammen, zeigte sich gleichzeitig, dass die Anzahl schwerer Nebenwirkungen wie Schleimhautentzündungen im Mundbereich oder schweren Nervenschädigungen nach Oxaliplatin deutlich niedriger war. Während schwerste Schleimhautentzündungen bei normaler Gabe bei ca. 70% der Patienten auftraten, war dies bei chronomodulierter Gabe nur bei ca. 10% der Fall.

Bezüglich des Ansprechens des Tumors zeigten größere Studien, durchgeführt an bis zu 280 Patienten, dass die Ansprechrate bei chronomodulierter Gabe bei über 50%, bei klassischer Gabe bei ca. 30% lag.

Mittlerweile liegen auch Untersuchungen für die Kombination von 5-FU mit Irinotecan (FOLFIRI-Regime) vor sowie für die Tabletteneinnahme von Capecitabine (Xeloda®) bei Darmkrebs. Die Patienten erhielten 20 % der Tagesdosis morgens, 80 % abends..

Auch bei Lungen- bzw. Brustkrebs wurden mit den Kombinationen 5-FU, Folinsäure und Carboplatin bzw. 5-FU und Taxol günstige Ergebnisse erzielt.

Aktuell werden Studien zur Bestätigung des chronomodulierten FOLFOX-Regimes, einer chronomodulierten 5-FU-Gabe beim Pankreas-Karzinom, einer kombinierten chronomodulierten Therapie aus 5-FU und Vinorelbin beim Mamma-Karzinom sowie der chronomodulierte Einsatz des liposomalen Anthrazyklins (Caelix) beim Ovarial-, Leberzell- und Prostata-Karzinom sowie bei Sarkomen durchgeführt.

Noch unklar ist, welche Bedeutung eine aktuelle Studie hat, bei der in der Auswertung nur männliche Patienten von der chronomodulierten Therapie profitieren, weibliche nicht.

Wegen dieser überzeugenden Ergebnisse halten wir es für wichtig, unseren Patienten diese Therapieform anzubieten. Aufgrund der aufwändigen Technik ist die Therapie allerdings teurer und wird von den gesetzlichen Krankenkassen in der Regel nicht übernommen.

Zur Optimierung der Therapie und besseren Betreuung führen wir mindestens einen Zyklus unter stationären Bedingungen durch. Bei guter Verträglichkeit kann die Fortsetzung bei uns oder im betreuenden Zentrum erfolgen. Selbstverständlich kümmern wir uns um die Absprache mit dem betreuenden Zentrum und um die Kostenübernahme durch den privaten Kostenträger.

Stand 26.08.08